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新冠肺炎,PD-1单抗入局的争议与猜想

2020-10-17 14:37:48 字号:

【编者按】病毒入侵的整个过程并无分子的参与,也并无研究显示病毒复制需要依赖PD-1通路。这就意味着PD-1单抗无法在病毒入侵人体的早期抵抗病毒的入侵或繁殖。

本文发于同写意,作者小小;经亿欧大健康编辑,供行业人士参考。


新型冠状病毒肺炎()的特效药一直备受期盼,从克力芝到瑞德西韦、从托珠单抗到血浆治疗、从双黄连到各种中药汤剂,包括近期热议的磷酸氯喹和法维拉韦,可谓各路老药新药均来助阵。

可一周前作为PD-1治疗组登记新冠肺炎临床试验,来自恒瑞医药的卡瑞利珠单抗的入局却让大众即惊喜又困惑。

1、事件回溯

2020年2月14日,中国临床试验注册中心再增1项多中心、随机对照新型冠状病毒相关研究登记《2019新型冠状病毒(COVID-19)感染重症肺炎的免疫调节治疗》(注册号:ChiCTR2000029806),由国家科学技术部支持,目的是探究PD-1和胸腺肽用于伴随淋巴细胞减少的2019新型冠状病毒感染重症肺炎患者的疗效。恒瑞的卡瑞利珠单抗作为PD-1治疗组出现在干预措施当中。

中国临床试验注册网站公布的近期临床试验信息表(节选)

经伦理委员会批准,武汉市传染病医院计划招募120位感染者,测试胸腺肽和PD-1单抗对伴随淋巴细胞减少的新冠病毒感染重症肺炎患者的疗效,测量指标为用药七天后肺部损伤评分。

根据已发表的COVID-19患者病情分析,在住院期间,大部分患者都出现了淋巴细胞计数下降的情况,且死亡患者在整个过程中这一情况更为严重。

胸腺肽有连续诱导淋巴细胞中的T细胞分化、发育, 维持机体免疫平衡状态,增强T细胞对抗原的反应,从而提高机体抵抗疾病的能力。该研究纳入标准第二条为:“淋巴细胞绝对值 < 0. 6×10^9/L”,胸腺肽或可针对提升淋巴细胞起到治疗作用。

存活和死亡患者起病后外周血淋巴细胞数量折线图

2、争议与猜想

注射用卡瑞利珠单抗是人源化抗 PD-1 单克隆抗体,可与人 PD-1 受体结合,并阻断 PD-1/PD-L1 通路,部分恢复T细胞的功能,这是行业对该药目前的科学认知。

争议1:作用机制不清晰

新冠病毒感染者的特征之一就是肺炎,而肺炎可能的成因很多,如病毒感染直接导致肺上皮细胞死亡、免疫细胞攻击感染的肺上皮细胞、细胞因子直接杀伤被感染的细胞,或者是肺部细菌/真菌感染。

目前公认的SARS-CoV-2病毒(按照最新命名)致病过程为——病毒的spike蛋白与人体粘膜上皮血管紧张素转化酶2(Angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)结合,使病毒转入人体细胞内,进而引发后续复制、播散、组织损伤、免疫系统的激活等反应。

而病毒入侵的整个过程并无PD-1分子的参与,也并无研究显示病毒复制需要依赖PD-1通路。这就意味着PD-1单抗无法在病毒入侵人体的早期抵抗病毒的入侵或繁殖。

回到药物机理,PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达,功能是抑制细胞的激活,这是免疫系统的一种正常的自稳机制。PD-1的单抗可以阻断这一通路,部分恢复T细胞的功能。但调节的开关一旦打开,或会加速CRS的发生。

因而业界也有猜想,临床设计者是否想看一下当患者发病第七到九天,淋巴细胞下降时,PD-1单抗可以在这个节点,放开油门,稍微boost一下淋巴细胞,看看对这些病人有无帮助。

争议2:调控的程度难把握

为了评估PD-1抗体的致死性副作用,2018年,权威的《JAMA》杂志发表了一个研究成果:分析了122个PD-1/PD-L1/CTLA-4的临床试验数据,包括19217位癌症患者,共出现了122例死亡病例。其中使用PD-1抗体治疗的9136位患者中有33例死亡,这其中由于免疫性肺炎导致的死亡有14例(42%),而免疫性肺炎发生的机理属于免疫超敏反应,即病毒进入肺组织细胞,产生病毒抗原,免疫T细胞和细胞因子协同攻击了肺组织,形成了“玉石俱焚”的现象。因此在任何一款PD-1/PD-L1抗体药物的说明书中,都会标注可能会有肺炎的副作用。少数癌症患者使用PD-1抗体治疗之后,甚至会出现细胞因子风暴的症状。

一位淋巴瘤患者使用PD-1治疗后出现CRS

令人担忧的是,病毒终末期导致的不可逆病情恶化,可能机制之一也是细胞因子风暴。由于人体从未接触过该病毒,初期免疫力可能下降;后期人体免疫系统通过多条通路正反馈激活后,开始大范围攻击含有病毒成分的细胞,尤其是病毒的靶器官“肺”,从而产生肺毒性。患者治疗初期为病毒性肺炎,长期住院治疗和免疫力下降可能继发细菌性肺炎,而免疫系统的激活还会导致免疫性肺炎,病程中后期的患者可能面临着较为复杂的病情。在这种情况下,免疫激活程度越高,疾病越严重,死亡率也越高。SARS时期,危重病人用大剂量激素治疗初衷也是为了移植自身的过激免疫反应。这也是危重症COVID-19患者一边使用抗生素等抗菌药,一边使用激素和免疫抑制剂的原因。此时使用PD-1单抗,很有可能给本就失控的人体汽车又踩了一脚油门。

3、小结

根据PD-1单抗的说明书,自身免疫病患者、严重肺炎或呼吸出现问题者本就是用药的警惕因素。2/7,JAMA报道,COVID重症死亡主要因为的CSS,DIC和AKI。作为免疫系统与病毒厮杀的战场,肺脏及其他脏器造成了不同程度的损伤,一部分在紧急情况下符合临床研究入组标准者可能存在一定的用药风险。

在疫情紧急情况下,试用超适应证或未上市药物属无奈之举。不论上马何种临床试验,其最终目的都是治疗患者、控制疫情。在选择试验药物时都需慎之又慎,并且在医生的认可和密切的监控下使用。考虑到业界目前对新冠病毒作用机制的认知仍不完善,所以目前评判PD-1单抗是否能帮助COVID-19患者仍为时尚早,一切仍以临床数据作为支撑和依据。

主要参考文献:

1.Nanshan Chen, et al. Epidemiological and clinical characteristics of99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptivestudy. Lancet 2020; 395: 507–13. doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7

2.“2019新型冠状病毒(COVID-19)感染重症肺炎的免疫调节治疗”http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=49161

3.Daniel Y.Wang, et al. Fatal Toxic Effects Associated With ImmuneCheckpoint Inhibitors. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.3923

4.LingdiZhao, et al. Nivolumab-induced cytokine-release syndrome inrelapsed/refractory Hodgkin's lymphoma: a case report and literature review.IMMUNOTHERAPYVOL. 10, NO. 11. doi.org/10.2217/imt-2018-0025


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